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Les antidépresseurs



1 Définition
2 Classification
2.1 La classification historique
2.2 La classification mécanistique
2.3 La classification thérapeutique
3 Mécanismes d’action
3.1 Les voies aminergiques
3.2 L’axe hypothalamo-hypophysaire
3.3 Les nouvelles théories
3.4 Les modèles de la pharmacologie expérimentale
4 Evaluation clinique
5 Les antidépresseurs tricycliques

5.1 Les antidépresseurs imipraminiques
5.2 Les apparentés aux tricycliques
6 Les inhibiteurs de la monoamine oxydase
6.1 Les IMAO non sélectifs
6.2 Les IMAO-B
6.3 Les IMAO-A
7 Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRSS)
8 Les nouveaux antidépresseurs
Bibliographie

1 Définition

La découverte des antidépresseurs à la fin des années cinquante a marqué une véritable révolution thérapeutique dans le monde de la neuropsychiatrie. Les antidépresseurs (aussi appelés thymo-analeptiques) sont capables, moyennant un délai de quelques semaines d’améliorer l’humeur dépressive et de soulager la souffrance morale. Si l’indication première des antidépresseurs reste évidemment la dépression unipolaire endogène, il faut connaître les extensions d’indication qui concernent maintenant d’autres entités psychiatriques comme les troubles obsessionnels compulsifs, les troubles du comportement, des conduites alimentaires mais également d’autres contextes nosographiques tels la prise en charge thérapeutique de certaines douleurs.

Les antidépresseurs sont en règle associés aux approches psychothérapeutiques qui demeurent essentielles.

L’intérêt des antidépresseurs est de corriger une symptomatologie handicapante pour le sujet, la société et hautement à risque (suicide, déliquescence du réseau social et familial).

La classe pharmacologique des antidépresseurs reste très hétérogène tant au niveau des mécanismes d’action qu’au niveau des effets indésirables ; la différentiation entre les produits d’une même famille reste toujours difficile.

2 Classification

2.1 Classification historique

L’histoire des antidépresseurs est relativement récente. Débutée en 1957, elle a vu naître bon nombre de molécules avec des profils pharmacologiques différents mais d’efficacité quasi similaire pour ce qui est des dépressions sévères.

Les antidépresseurs tricycliques (TCA) avec l’amitriptyline (Laroxyl®) et l’imipramine (Tofranil®) ont été les premiers découverts, suivi par les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), irréversibles et non sélectifs comme la phenelzine et la pargyline. Les effets indésirables, en particulier la cardiotoxicité des TCA (surtout en cas de surdosage) et les crises hypertensives des IMAO (interactions avec la tyramine alimentaire, le fameux cheese effect) ont poussé la recherche vers de nouvelles molécules d’efficacité thérapeutique identique mais de meilleure acceptabilité. La notion de sélectivité est alors apparue avec les inhibiteurs spécifiques de la recapture de la noradrénaline (NA) ou de la sérotonine ( 5-hydroxytryptamine ou 5HT). Les essais cliniques de phase III ont démontré pour ces nouvelles molécules une efficacité équivalente aux antidépresseurs de première génération et une meilleure sécurité, notamment en cas de surdosage.

La découverte des 2 formes A et B de la monoamine oxydase, différant l’une de l’autre par l’affinité de la forme A pour la NA et la 5HT et de la forme B pour la dopamine (DA), a conduit aux inhibiteurs sélectifs et réversibles de la monoamine oxydase A ou B. On distingue ainsi, le moclobemide (Moclamine®), la befloxatone et la toloxatone (Humoryl®) (inhibiteur sélectif et réversible de la monoamine oxydase A), la sélégiline (Déprenyl®) (inhibiteur sélectif et réversible de la monoamine oxydase B), indiquée dans la maladie de Parkinson. Ces caractères réversibles et sélectifs différencient ces nouveaux produits des anciens IMAO. Pour ce qui est des derniers antidépresseurs connus, il est clair que leur effet thérapeutique résulte d’une action simultanée sur plusieurs grands systèmes de neurotransmission. Ainsi la mirtazapine, le milnacipran (Ixel®) et la venlafaxine (Effexor®) agissent à la fois sur les voies noradrénergiques et sur les voies sérotoninergiques.

Actuellement les molécules en développement innovent par leur mécanisme d’action : les sous-types de récepteurs sérotoninergiques, comme l’ipsapirone et le gépirone (tous deux sont des agonistes partiels 5HT1a ), la neurotransmission dopaminergique (bupropion), les autorécepteurs adrénergiques etc…

2.2 Classification mécanistique

Cette classification a l’avantage de regrouper les antidépresseurs en grandes classes, permettant ainsi en cas d’échec thérapeutique de changer de famille d’antidépresseurs. Cependant cette classification est fondée sur les mécanismes d’action des molécules qui ne résument pas le pouvoir thérapeutique. On distingue ainsi pour les tricycliques les molécules à action noradrénergique spécifique (métapramine), dominante (désipramine) ou sérotoninergique dominante (clomipramine). Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la 5HT (IRSS) sont certes sélectifs du transporteur présynaptique de la 5HT, mais in fine, via l’augmentation globale des concentrations de la 5HT , ils stimulent tous les sous-types de récepteurs 5HT .

2.3 Classification thérapeutique

Parallèlement à leurs actions antidépressives, les antidépresseurs peuvent présenter des effets annexes (ou connexes), dont les effets psychostimulants ou sédatifs. Ces effets sont particulièrement bien mis en évidence dans les essais cliniques de phase II et ils ont des conséquences évidentes en terme d’effets indésirables (excitation, anxiété troubles mnésiques, troubles du sommeil…). Une classification tenant compte de ces propriétés existe, mais la variabilité de ces effets en fonction des individus et des doses représente une sérieuse limite.

3 Mécanisme d’action des antidépresseurs

Le mécanisme d’action des antidépresseurs est largement centré sur l’impact synaptique de ces médicaments. Beaucoup d’arguments plaident en faveur d’une neurobiologie propre de la dépression, fondée sur les systèmes monoaminergiques. Lors d’épisodes dépressifs, la neurotransmission aminergique (essentiellement noradrénergique et sérotoninergique) est diminuée, offrant ainsi aux thérapeutes une corrélation anatomo-clinique de la dépression pouvant s’expliquer par la down regulation des récepteurs béta-adrénergiques, la diminution d’AMPc. Cependant d’autres grands systèmes de neurotransmission sont impliqués de façon plus ou moins partielles dans la dépression, citons le système cholinergique, le système GABA-ergique, le système dopaminergique, les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA). La biologie de la dépression n’est pas simple et tous les mécanismes d’action des antidépresseurs ne sont pas encore élucidés.

3.1 Les voies aminergiques

La NA et la DA sont synthétisées en présynaptique à partir de la phénylalanine et de la tyrosine ; l’enzyme clef de la régulation de cette synthèse est la tyrosine-hydroxylase. La 5HT est synthétisée à partir du tryptophane. Ces amines sont ensuite acheminées vers l’extrémité axonale ou elles sont stockées dans des vésicules. Elles sont libérées sous l’effet de l’influx nerveux (exocytose calcium-dépendante) dans l’espace synaptique. Des mécanismes d’élimination surviennent immédiatement après cette libération : la recapture et le catabolisme enzymatique.

La recapture des neurotransmetteurs se fait par transport actif sodium dépendant. C’est à ce niveau qu’interviennent les antidépresseurs tricycliques ; en empêchant cette recapture, ils facilitent la transmission monoaminergique. Cette inhibition de la recapture se fait sur toutes les mono-amines pour certains antidépresseurs (les TCA), sur une seule pour d’autres (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la 5HT).

La dégradation des mono-amines fait intervenir deux types d’enzymes : la mono-amine oxydase (MAO) et la catéchol-O-méthyltransférase (COMT). C’est à ce niveau qu’agissent les inhibiteurs de la MAO (IMAO), ralentissant la dégradation des neurotransmetteurs.

En post-synaptique, l’action antidépressive des tricycliques et des IMAO peut s’expliquer par la down regulation (diminution du nombre mais non de la sensibilité) des récepteurs bêta-adrénergiques et des récepteurs sérotoninergiques 5 HT2 et par la désensibilisation de l’adénylate cyclase à la stimulation par NA. Les phénomènes de transduction du signal cellulaire via les protéines G couplées aux récepteurs, pourraient représenter un lieu d’action essentiel des antidépresseurs. Notons que c’est le site d’action supposé du lithium.

3.2 L’axe hypothalamo-hypophysaire

Il a été montré qu’un traitement au long cours par imipramine chez le rat entraînait une augmentation cérébrale de l’immuno-réactivité des récepteurs aux gluco-corticoides, particulièrement dans les régions riche en NA et en 5HT. Le lien entre la régulation de la neurotransmission aminergique centrale et la sécrétion de gluco-corticoides a été établi, renforcé par le fait que des inhibiteurs puissants de la synthèse du cortisol comme la métapyrone ou le kétoconazole (agent antifongique) possédaient des propriétés antidépressives. Le rôle du corticotrophin-releasing factor (CRF) n’est pas clairement établi mais son implication dans la réponse physiologique au stress est un argument supplémentaire (la dépression serait secondaire à une réponse désadaptée à un stress aigu). C’est cet axe qui est testé par l’épreuve de freination à la dexaméthasone.

3.3 Les nouvelles théories

Les interactions entre la régulation des amines biogènes et certains neuropeptides, les interleukines (notamment la 2 et la 6), les prostaglandines (notamment la PGE2 ) ont été mise en évidence expérimentalement sur la base d’un traitement au long cours par antidépresseurs entraîne une diminution des taux cérébraux d’interleukines et de prostaglandines. L’hypothèse que les antidépresseurs puissent normaliser la neurotransmission centrale en réduisant les taux de PGE2 et d’interleukine est avancée.

3.4 Les modèles de la pharmacologie expérimentale

Les modèles animaux sensibles aux antidépresseurs se divisent en tests de comportement et en tests d’antagonisme d’effets de certaines substances injectées aux rongeurs (par exemple la réserpine induit chez le rat une hypothermie, un ptôsis, une akinésie qui sont antagonisés par certains antidépresseurs). Les tests comportementaux les plus utilisés dans le cadre de l’étude des antidépresseurs sont les tests de Porsolt (effet des antidépresseurs sur l’immobilité dans l’eau induite par la nage forcée) et les tests de renoncement appris (modèle de Learned Helplessness).

4 Evaluation cliniques des antidépresseurs

L’évaluation de l’efficacité clinique des antidépresseurs est essentielle au lit du malade, comme dans les essais de phase III. Si  » l’impression clinique  » du médecin face à son malade reste irremplaçable, il est nécessaire de quantifier au mieux la pathologie présentée à des fins d’évaluation. Quantifier un état dépressif constitué de signes souvent subjectifs est un réel problème métrologique. Cette quantification doit être reproductible dans le temps et dans l’espace, stable selon les opérateurs qui pratiquent cette évaluation. A cette fin de nombreuses échelles se sont développées, fondées sur des concepts différents mais finalement peu discriminantes entre elles. Actuellement, dans les essais thérapeutiques, la plus utilisée est celle de Hamilton à 17 items (Hamilton Depression Rating Scale). Des versions de la HDRS à 21, 24, 26 et 29 items existent. Un score global supérieur à 18 traduit habituellement un état dépressif manifeste. Une réduction du score HDRS d’au moins 50 % traduit une réponse au traitement instauré. D’autres échelles existent, telles la Montgomery and Asberg Depression Scale (MADRS, échelle à 10 items) et l’échelle globale Clinical Global Impression (CGI, cotée de 0 à 7). Toutes ces échelles sont sensibles aux antidépresseurs actuels.

5 Les antidépresseurs tricycliques

Ils sont considérés (avec les IMAO) comme les plus efficaces, notamment dans les dépressions endogènes. Les antidépresseurs tricycliques sont en règle considérés comme les traitements de référence dans les essais de phase III. Leurs mécanismes d’action impliquent des effets adrénergiques, sérotoninergiques, anticholinergiques centraux et périphériques. On distingue les antidépresseurs tricycliques imipraminiques et les antidépresseurs à structure tricyclique d’apparition plus récente.

 5.1 Les antidépresseurs imipraminiques

Indications : Ce sont les états dépressifs de toutes natures, mélancolique ou névrotique, sachant que le caractère endogène de la dépression est classiquement décrit comme facteur prédictif d’une bonne réponse au traitement. Les autres indications font l’objet d’un paragraphe spécial (cf. IX). Aujourd’hui, les tricycliques restent la référence dans la prise en charge des dépressions sévères.

Les caractéristiques pharmacocinétiques sont propres à chacune des molécules mais il est possible de brosser les grandes lignes : La résorption par voie digestive est rapide et importante, la liaison aux protéines plasmatiques importante (de 75 à 95%), la métabolisation est hépatique, l’élimination rénale. Il existe un passage transplacentaire et dans le lait maternel. Souvent, la demi-vie des molécules, proche de 24 heures, autorise la prise unique.

Les effets indésirables : fréquents, ils sont souvent bénins, ne nécessitant que rarement l’arrêt complet du traitement. On distingue :
Les effets neuropsychiques : Des réactivations anxieuses ou délirantes sont possibles, ainsi qu’une inversion trop rapide de l’humeur pouvant conduire a un état maniaque. Classiquement, on décrit la levée de l’inhibition comportementale (plus rapide que l’amélioration de l’humeur dépressive) majorant le risque suicidaire et pouvant nécessiter une co-thérapie, aujourd’hui non standardisée (benzodiazépine ou neuroleptique). Chez le sujet âgé, des syndromes confusionnels sont décrits, souvent mis sur le compte des propriétés anticholinergiques et s’amendant généralement avec la réduction de la posologie. On peut rencontrer des troubles du sommeil, des tremblements. Le seuil épileptogène est abaissé.
Les effets atropiniques : C’est le pendant des propriétés anticholinergiques des antidépresseurs tricycliques. La sécheresse buccale est fréquente (le sulfarlem est parfois nécessaire) ainsi que la constipation par diminution de la motilité intestinale. Au niveau oculaire, mydriase et troubles de l’accommodation sont décrits. La dysurie avec risque de rétention urinaire sur obstacle peut être observée.
– Les effets cardio-vasculaires
: L’hypotension ou la prescription de produits vaso-actifs comme l’heptaminol peut être utile. Les arythmies et les troubles de conduction avec risque de mort subite sont liés aux surdosages et représente le risque majeur des antidépresseurs tricycliques, notamment sur terrains prédisposés.
Les effets endocriniens : Les troubles de la sexualité seront imputés avec prudence aux antidépresseurs car ils font partie de la symptomatologie dépressive. Cependant les baisses de la libido ou des défauts d’érection en cours de traitement sont bien décrit. Des dysménorrhée, une hyperprolactinémie, une prise de poids et des mastodynies sont décrites.
Les autres effets : Les troubles hématologiques sont exceptionnels. Des rashs cutanés allergiques, des réactions anaphylactiques aux sulfites contenus dans certaines formes injectables, des hépatites choléstatiques sont possibles.

Les contre-indications : Les plus absolues sont représentées par les troubles sévères de la conduction cardiaque, le glaucome par fermeture de l’angle, les hypertrophies et adénomes prostatiques, l’hypersensibilité à l’un des produits. L’association aux IMAO non sélectifs est contre-indiquée, la règle étant de respecter un intervalle de 15 jours après l’arrêt des IMAO (inversement, un intervalle de 5 jours est suffisant pour passer des antidépresseurs tricycliques aux IMAO).

L’intoxication aux tricycliques : C’est une urgence qui engage le pronostic vital. Il existe un intervalle libre de 4 heures ou moins entre l’absorption d’une dose toxique et l’apparition des premiers signes. La survenue de troubles cardiaques fait toute la gravité de cette intoxication et nécessite une surveillance attentive en milieu spécialisé et la mise sous scope du patient. Un lavage gastrique évacuateur est à pratiquer ainsi que les mesures de réanimation de base.

La conduite du traitement : Que ce soit à l’hôpital par voie intraveineuse ou en ambulatoire, l’augmentation progressive des posologies est une règle a respecter. Il faut atteindre de façon progressive la posologie recommandée par le dictionnaire Vidal®. En raison du délai d’action des antidépresseurs, il est prudent d’attendre trois semaines de traitement avant de décréter l’échec thérapeutique et de changer de molécule. L’intérêt pharmacologique des formes injectables est aujourd’hui remis en question.

 

5.2 Les apparentés aux tricycliques

Ces antidépresseurs sont d’apparition plus récente et possèdent des particularités propres à chaque spécialité. De structure bi, tri ou tétracyclique, ils ne présentent pas la toxicité des imipraminiques (ils sont souvent dépourvus d’effets anticholinergiques ou cardiaques) et sont souvent d’efficacité comparable à celle des tricycliques de référence (imipramine) lors des essais comparatifs.

On distingue ainsi la miansérine (Athymil®) de structure tétracyclique, agissant par blocage des récepteurs a 2 présynaptiques, l’amineptine (Survector®) de structure tricyclique et à action presque exclusivement dopaminergique, la viloxazine (Vivalan®), la tianeptine (Stablon®).

6 Les inhibiteurs de la monoamine oxydase

Pour les pharmacologues, l’enjeu a été de mettre au point de nouvelles molécules différant des anciens IMAO au moins sur deux points fondamentaux : la sélectivité (soit pour la MAO-A, soit pour la MAO-B) et la réversibilité de la liaison qui conduit à l’inhibition enzymatique. On distingue ainsi 3 types d’IMAO :

6.1 Les IMAO non sélectifs

Ce sont les plus anciens, irréversibles représentés par la nialamide et l’iproniazide. Leur efficacité est comparable à celle des antidépresseurs tricycliques de référence mais ils ne sont jamais proposés en première intention du fait de leur maniement malaisé. Ces produits restent réservés aux états dépressifs résistant à un traitement bien conduit par antidépresseurs tricycliques ; en fait ils ne sont presque plus prescrits.

Les effets indésirables sont liés essentiellement au blocage de la dégradation des catécholamines, notamment périphériques : Les hypotensions orthostatiques sont fréquentes, les accès hypertensifs soudains sont décrits, notamment en cas de prise alimentaire de tyramine. Des troubles neurologiques comme des polynévrites, des convulsions, sont possibles. Des hépatites fulminantes sont à l’origine du retrait du marché de la plupart des IMAO de type hydrazide. En cas d’anesthésie générale, un délai de quinze jours doit être respecté. Les aliments riche en tyramine sont interdits pendant le traitement, ainsi que l’association à d’autres médicaments :

 

Choux
Pommes de terres
Harengs
Gruyère
Chianti
Camembert

 

6.2 Les IMAO-B

Ils sont spécifiques de l’inhibition de la monoamine oxydase de type B. Pour l’instant, une seule molécule est disponible : la selegiline ou déprenyl. Les autres molécules comme la lazabemide et la mofegiline sont en développement. La selegiline est principalement indiquée dans la maladie de Parkinson ou elle permet de retarder l’introduction de la levodopa. Aucun de ces IMAO-B n’a obtenu l’autorisation de mise sur le marché dans l’indication de l’épisode dépressif majeur.

6.3 Les IMAO-A

Ils sont spécifiques de l’inhibition de la monoamine oxydase de type A. Le risque d’interaction alimentaire et médicamenteuse est considérablement réduit, optimisant le maniement et la tolérance de ces nouveaux IMAO. On distingue ainsi la toloxatone (Humoryl®) le moclobemide (Moclamine®), la befloxatone. La pharmacovigilance de ces produits confirme leur bonne acceptabilité aux doses thérapeutiques.

7 Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRSS)

Ces antidépresseurs sérotoninergiques se sont beaucoup développés, en raison d’une efficacité semblable à celle des tricycliques mais avec des effets anticholinergiques faibles (voire nuls) et une absence de toxicité cardiaque. Leurs indications ce sont étendues à des entités autre que la dépression (Cf. IX). Le véritable problème est de les différencier entre eux et de tenter de dégager des profils plus ou moins spécifiques. Leur apparition est relativement récente (1988)

Indications : Ce sont les états dépressifs de toutes natures. Les IRSS sont les antidépresseurs les plus prescrits, du moins en ville (Ménard 95). Leur utilisation en première intention est aisément justifiable chez les sujets âgés, polymédicamentés, souffrant de pathologies cardio-vasculaire et chez les sujets présentant des idées suicidaires. Sur ce dernier point, il semble raisonnable, en première intention, de préférer un médicament moins toxique en cas de surdosage.

La fluoxétine (Prozac®): sa résorption orale est bonne, la biodisponibilité varie de 70% à 85%, non modifiée par les aliments. Sa demi-vie varie de 1 à 4 jours et celle de son métabolite, la norfluoxétine, est d’environ 7 jours. La fluoxétine est utilisée à la dose de 20 mg par jour.

La sertraline (Zoloft®) :Sa demie vie d’élimination est de 26 heures, ce qui autorise une prise unique quotidienne. La biodisponibilité est de 88 %. La fixation aux protéines plasmatiques est forte (99 %). Le métabolisme de la sertraline fait intervenir les iso-enzymes du cytochrome P450 et donne naissance à un métabolite peu actif : la déméthylsertraline. La sertraline est utilisée à la posologie de 50 mg par jour.

La paroxétine (Deroxat®) : Sa demie vie d’élimination est de 24 heures en moyenne, la fixation aux protéines plasmatiques est forte (95 %). Son métabolisme donne naissance à 5 métabolites qui sont inactifs. La paroxétine est utilisée à la dose de 20 à 40 mg par jour.

La fluvoxamine (Floxyfral®) :Sa demie vie est relativement brève par rapport aux autres IRSS : de 15 à 22 heures. Sa fixation aux protéines plasmatiques est de 77 %., la biodisponibilité est bonne, non modifiée par les aliments. Il n’y a pas de métabolites et on l’utilise à la dose de 100 à 300 mg.

Le citalopram (Seropram®) : Sa biodisponibilité est excellente, voisine de 100 %. Sa demie vie est de 33 heures. La fixation aux protéines plasmatiques est de 50 %. Le principal métabolite du citalopram est le norcitalopram.

Les effets indésirables : Ils concernent le plus souvent l’appareil digestif, avec des nausées, des vomissements et à un moindre degré, des constipations et de l’anorexie. Des insomnies sont décrites ainsi que des céphalées, des accès hypersudatifs et des baisses de la libido. Des syndromes de sevrage ont été décrits, d’ou la règle de la décroissance posologique lorsqu’on envisage d’arrêter le traitement.

Le syndrome sérotoninergique, souvent méconnu, justifie l’arrêt immédiat du traitement. Il est lié à certains surdosages ou à des interactions et peut entraîner une hospitalisation, voire la mise en jeu du pronostic vital. Il associe un ensemble de symptômes d’ordre digestifs (diarrhée), végétatifs (sueurs, dysrégulation thermique, hypo ou hypertension), moteurs (myoclonies, tremblements), neuropsychiques (confusion, agitation voire coma).

Les interactions. : Elles sont à connaître, les IRSS étant capables d’interagir avec des médications concomitantes, selon les mécanismes suivants :
– Inhibition enzymatique hépatique : Cette propriété explique le risque d’interaction avec les antidépresseurs tricycliques, les anticonvulsivants (Carbamazépine et acide valproique), les antipsychotiques et les benzodiazépines.
– Association à d’autres produits sérotoninergiques : le risque de syndrome sérotoninergique déconseille fortement l’association aux IMAO même sélectifs, à la clomipramine et à la buspirone.
– Perturbations électrolytiques : Les IRSS sont susceptibles d’entraîner une hyponatrémie, l’administration concomitante de diurétique augmente ce risque.

 

8 Les nouveaux antidépresseurs

On les appelle également  » dual-action  » antidépresseurs, du fait de leurs impacts synaptiques multiples.

La mirtazapine : Cette molécule agit à la fois sur les voies noradrénergiques et sur les voies sérotoninergiques. Elle potentialise directement la transmission noradrénergique en bloquant les récepteurs alpha 2 centraux et augmente la transmission sérotoninergique médiée par les récepteurs 5HT1 en bloquant les récepteurs 5HT2 et 5HT3. La pharmacocinétique de la mirtazapine est particulièrement intéressante: la résorption digestive est excellente et le pic plasmatique est atteint en deux heures. Sa demie vie d’élimination est de 20 à 40 heures, permettant une prise unique quotidienne, facteur influençant la compliance. L’efficacité clinique de la mirtazapine a été documenté par de nombreux essais cliniques de phase III, notamment versus antidépresseurs tricycliques. Le critère principal de mesure de l’état dépressif dans ces études était l’échelle de dépression de Hamilton à 17 items. La mirtazapine a montré son efficacité, que ce soit dans les dépressions modérées ou sévères. Son efficacité a été jugée équivalente à celle de la clomipramine dans les dépressions majeures chez les déprimés sévères hospitalisés. Pour ce qui est des effets indésirables, du fait de son profil pharmacologique particulier, la mirtazapine est théoriquement dépourvue d’effets indésirables de type anticholinergique, adrénergique ou sérotoninergique. Les effets indésirables typiquement sérotoninergiques comme les nausées, les vomissements, les diarrhées et les troubles du sommeil ont été moins décrits dans les groupes traités par mirtazapine que dans les groupes recevant du placebo. Toujours dans le registre des effets indésirables, la mirtazapine apparaît comme peu épiléptogène. Cette propriété associée à une cardiotoxicité quasi nulle fait que les surdosages à la mirtazapine n’ont pas de conséquences sur le pronostic vital des patients, même des plus âgés.

Le milnacipran (Ixel) : C’est un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la NA qui vient récemment d’être commercialisé. La biodisponibilité du milnacipran est de 85 %, non modifiée par les aliments. La demie vie d’élimination est courte :8 heures et la fixation aux protéines plasmatiques est faible. Le métabolisme est hépatique et ne donne pas de métabolites actifs. Indiqué dans les états dépressifs majeurs de l’adulte, le milnacipran est utilisé à la posologie de 100 mg par jour en 2 prises quotidiennes de 50 mg. Les effets indésirables apparus au cours des études n’ont que rarement entraîné l’arrêt du traitement. On a décrit des vertiges, des accès de chaleur et d’hypersudation., des signes digestifs à type de vomissements et de nausées. Moins fréquemment ont été rapporté des sécheresses buccales, constipations. De façon exceptionnelle, un syndrome sérotoninergique peut survenir, risque majoré par l’association aux IMAO. Les surdosages observés n’ont jamais entraîné de décès. Aucune cardiotoxicité n’a été observée. les surdosages au milnacipran ne semblent donc pas avoir de conséquences sur le pronostic vital des patients, même des plus âgés.

La nefazodone est un antagoniste des récepteurs 5HT2 et un inhibiteur de la recapture de la 5HT. Cette molécule s’est montré aussi efficace que l’imipramine au cours d’essais de phase III (Rickels,1995), avec moins d’effets indésirables et une meilleure acceptabilité.

La venlafaxine : Cette molécule inhibe la recapture à la fois de la sérotonine et de la NA, mais ses effets sérotoninergiques sont moins importants que ceux des IRSS. Le métabolisme de la venlafaxine donne naissance à un métabolite actif (le O-demethyl-venlafaxine) et à deux métabolites inactifs.


Stéphane Schück

Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
2, av du Pr. Léon Bernard 35043 Rennes cedex

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